腫瘤細胞是一群能自我更新并分化為各種成熟血細胞的多能干細胞。基于其重建血液系統的能力，造血干細胞移植已成功用于治療白血病等惡性血液疾病。如何體外誘導和擴增足夠數量且有功能的HSPCs，是臨床上惡性血液疾病治療的瓶頸，也是基礎科學研究的難點和熱點之一。其目前尚未成功的根本原因在于人們對HSPCs產生和擴增的調控機制認識仍不全面。因此，應用模式動物深入和系統地研究體內HSPCs產生和擴增過程及其調控機制，將對體外誘導并擴增有功能的HSPCs具有十分重要的指導意義。

中國科學院動物研究所研究員劉峰領導的血液與心血管發育研究組早期的工作證實，參與5-羥色胺（5-HT）合成的轉錄因子Fev（哺乳動物的Pet1）是斑馬魚和人HSPCs發育所必需的關鍵因子（Blood, 2013）；zui近的合作研究發現FEV僅在出生前起源的白血病細胞表達，表明其可以作為白血病起源的診斷標記（Leukemia, 2016）。此外，有報道表明，5-HT處理體外培養的人臍帶血HSPCs能促進其克隆形成能力，但機制不明。

為深入探究5-HT與哺乳動物HSPCs發育的關系，劉峰研究組通過體外集落形成和脾結節實驗發現，5-HT處理后的小鼠主動脈-性腺-中腎區（AGM）中HSPCs克隆形成能力顯著增強。色氨酸羥化酶2（Tph2）是5-HT合成的限速酶。在其突變體胚胎中（tph2+/-和pet1-cre;tph2+/fl），AGM區造血簇大小和數目顯著降低，HSPCs重建受體小鼠造血能力顯著下降。為確定調控HSPCs的5-HT的來源，該研究發現Pet1、Tph2和AAAD等（參與5-HT合成的重要轉錄因子和合成酶）在AGM區內皮細胞和間充質細胞中均有表達。

進一步研究表明，內皮細胞特異性缺失tph2（vec-cre;tph2+/fl）的小鼠胚胎中，5-HT在AGM區內皮細胞中會顯著降低，HSPCs的發育受到影響。因此，AGM區內皮細胞產生的5-HT參與調控胚胎期HSPCs的發育。

RNA-seq及生化實驗證實，AGM區5-HT的降低會激活AKT-Foxo1介導的促凋亡通路，致使小鼠胚胎造血簇中HSPCs凋亡顯著增加。這一過程是由5-HT的受體Htr介導的。此外，腫瘤細胞研究過程中意外地發現，盡管在tph2-/-和pet1-cre;tph2fl/fl胚胎中，凋亡信號顯著上調，但AGM區造血簇數量卻是正常的。深入研究發現，在*缺失tph2 的胚胎中，Shh-Nkx2.2-Lmx1b-Pet1通路因負反饋調控而上調，ERK信號被激活，導致造血簇中HSPCs增殖加快，進而使得tph2-/-胚胎中造血發育缺陷得到恢復。
過敏毒素C/補體C抗體    英文縮寫：    C anaphylatoxin
卵巢癌抗原抗體    英文縮寫：    CA125
粘附分子相關蛋白a1抗體    英文縮寫：    CTNNAL1
21號染色體開放閱讀框69抗體    英文縮寫：    C21orf69
細胞周期相關激酶抗體    英文縮寫：    CCRK
乳腺癌相關抗原抗體    英文縮寫：    MUC1
半胱胺酸蛋白酶蛋白-6抗體(N端)    英文縮寫：    Caspase-6 (NT)
周期素依賴性激酶3抗體    英文縮寫：    CDK3
鈣調磷酸酶抗體    英文縮寫：    Calcineurin A
鈣蛋白酶1抗體    英文縮寫：    Calpain 1
鈣調節蛋白-1抗體    英文縮寫：    Calponin 1
半胱胺酸蛋白酶蛋白-6抗體（C端）    英文縮寫：    Caspase-6 (CT)
周期素A2抗體    英文縮寫：    Cyclin A2
腫瘤細胞